Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom - Symptome, Diagnostik, Therapie | Gelbe Liste (2025)

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist eines der häufigsten Non-Hodgkin-Lymphome. Es ist ein Krebs des Immunsystem und häufig gut zu behandeln.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): Übersicht

ICD-10 Code

Definition

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht weiter spezifiziert (NOS), ist eine lymphatische Neoplasie. Gemäß der WHO-Klassifikation zählt es zu den sogenannten Non-Hodgkin Lymphomen, die als Krebs des lymphatischen Systems gelten. Unterschieden werden die verschiedenen Typen der Non-Hodgkin Lymphome anhand klinischer Parameter, histologischer Eigenschaften, dem Immunphänotyp, ihrer charakteristischen Assoziation zu infektiösen Agenzien und ihrer genetischen Aberrationen (Veränderungen). Das DLBCL geht von einem bestimmten Zelltyp des Immunsystems aus, den reifen B-Zellen. Charakteristisch für das DLBCL sind schnell wachsende Tumoren in den Lymphknoten, der Milz, der Leber, dem Knochenmark und anderen Organen. Unbehandelt ist der aggressive Krebs tödlich.

Epidemiologie

DLBCL ist mit ca. 30 bis 40% aller Lymphome der häufigste Typ der Non-Hodgkin-Lymphome. Pro Jahr erkranken etwa sieben von 100.000 Menschen in Deutschland daran. In den letzten Jahrzehnten stieg die Zahl der Neuerkrankten. Männer sind dabei häufiger betroffen als Frauen und ein Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 60. und dem 70. Lebensjahr. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an einem DLBCL zu erkranken und ethnisch betrachtet betrifft das DLBCL Kaukasier häufiger als Asiaten oder Afrikaner.

Ursachen

Die genaue Ursache des DLBCL ist noch unbekannt. Seine Entstehung wird jedoch auf genetische Veränderungen zurückgeführt. Es gibt einige Faktoren, die das Risiko erhöhen können, ein DLBCL und die dazu gehörigen genetischen Aberrationen zu entwickeln. Dazu zählen unter anderem Immunsuppression, verschiedene Infektionen, ultraviolette Strahlung und bestimmte Herbizide wie 2,4-Dichlorophenoxyessigsäure und Pestizide. Auch erbliche Immunerkrankungen wie das Wiskott-Aldrich-Syndrom gehen mit einem erhöhten Risiko einher. Diese X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung führt zu einer Gerinnungsstörung und einem beeinträchtigten Immunsystem. Etwa 15% dieser Patienten entwickeln ein DLBCL, nicht selten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS). Aber auch Patienten, die medikamentös immunsupprimiert sind, erkranken häufiger an DLBCL als andere. Ebenso wie Patienten mit einer Autoimmunerkrankung. Nicht selten sind diese Lymphome positiv für das Epstein-Barr-Virus (EBV).

Nicht verwunderlich zählt EBV deshalb neben HIV, HTLV-1 (humanes T-Zell-lymphotrophes Virus 1), HHV8 (humanes Herpesvirus 8) und HCV (Hepatitis-C-Virus) zu den häufigeren viralen Infektionen, die verdächtig sind, ursächlich für ein DLCBL zu sein. Gemein ist diesen Viruserkrankungen, dass sie häufig chronisch verlaufen und die Viren ein Leben lang im Körper bleiben.

Pathogenese

Ähnlich den Ursachen ist auch die Pathogenese des DLBCL von intensivem Forschungsinteresse. Wie Lymphome genau entstehen, lässt sich nicht für alle Patienten erklären. Ihren Ursprung haben Non-Hodgkin-Lymphome im lymphatischen Gewebe. Die einzelnen Tumoren gehen von weißen Blutzellen, sogenannten Lymphozyten, aus. Kommt es dort zu Mutationen, können diese Zellen entarten und zu Krebs führen. Warum sie entarten, ist häufig unbekannt. Non-Hodgkin-Lymphome in der Familiengeschichte erhöhen das Risiko ebenfalls daran zu erkranken. Eine deutliche erbliche Komponente ist jedoch bisher nicht bekannt.

Obwohl die Erkrankung sehr heterogen ist, konnten einzelne DLBCL-Untergruppen anhand ihrer Genexpression zusammengefasst werden. Sie sind jeweils der Ursprungszelle (cell of origin, kurz COO) besonders ähnlich. Unterschieden wird zwischen den keimzentrumsartigen (germinal center B-cell-like, kurz GCB) und den aktivierten B-Zell-ähnlichen (activated B-cell-like, kurz ABC) Subgruppen. Der Großteil der DLBCL können einer dieser beiden Subgruppen zugeordnet werden. Etwa 10-15% fallen aus diesen beiden Gruppen heraus.

Symptome

Klinisch präsentiert sich das DLBCL zunächst uncharakteristisch. Es kommt jedoch schnell zu manifesten Symptomen, die den Patienten einen Arzt aufsuchen lassen. Besonders eine rasch fortschreitende Lymphknotenvergrößerung (Lymphadenopathie) und mögliche Manifestationen der Krankheit außerhalb der Lymphknoten (extranodal) verursachen für den Patienten Beschwerden. Die Proliferationsraten liegen hier häufig zwischen 40% und 90%. Die vergrößerten Lymphknoten alleine sind meist schmerzlos und druckunempfindlich, außer sie wachsen sehr schnell. Je nachdem, wo diese extranodalen Manifestationen und die Lymphadenopathie auftreten, können die Symptome sehr unterschiedlich sein. Die häufigste extranodale Manifestation findet sich im Gastrointestinaltrakt mit Magen, Duodenum und Ileozökalregion. Auch eine vergrößerte Milz (Splenomegalie) kann das DLBCL begleiten. Bei etwa 10% bis 25% der Patienten infiltriert der Krebs auch das Knochenmark. Dadurch kann die normale Blutzellproduktion unterdrückt werden. Die Folge sind Symptome wie eine Anämie aufgrund des Abfalls der Erythrozytenkonzentration im Blut, einer Thrombozytopenie mit Verlust der Thrombozyten und einer Leukozytopenie mit erhöhter Infektneigung.

Bei etwa der Hälfte der Patienten, je nach Studienlage auch weniger, kommt es zu einer ausgeprägten B-Symptomatik mit nächtlichem Schwitzen, Gewichtsverlust und Fieber. Als Gewichtsverlust ist in dem Fall definiert, dass der Patient ungewollt oder aus unerklärlichem Grund innerhalb von sechs Monaten mehr als 10 Prozent seines Körpergewichts verliert.

Diagnostik

Bei Verdacht auf ein DLBCL erfolgt zunächst eine ausführliche Anamnese mit körperlicher Untersuchung. Besonders nach einer B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust in den letzten sechs Monaten sollte gefragt werden. Ebenso sollten vergrößerte Lymphknoten untersucht und der gesamte körperliche Status überprüft werden.

Labor

Da die Symptomatik häufig unklar ist, ist eine Laboruntersuchung unerlässlich. Neben einem Blutbild sollte auch ein Differenzialblutbild angefordert werden, um andere Differenzialdiagnosen auszuschließen. Neben Entzündungsparametern und den Retikulozyten sollte überprüft werden, wie Leber und Niere derzeit funktionieren durch die zusätzliche Anforderung von Bilirubin, GOT, GPT, alkalischer Phosphatase und Gamma-GT (Leberwerte) sowie Kreatinin (Nierenwert). Lactatdehydrogenase (LDH) und Harnsäure weisen auf Zellteilung und Zellzerfall hin. Gerinnungsparameter und β2-Mikroglobulin werden zusätzlich angefordert, um sich ein Gesamtbild des Patienten zu machen. Ergänzend dazu sollte eine Immunhistochemie angefordert werden, um die Erkrankung genauer eingrenzen zu können - ein B-Zell-Lymphom ist CD20-positiv, während ein T-Zell-Lymphom CD3-positiv ist.

Histologie

Bei Verdacht auf ein Lymphom ist eine Biopsie unumgänglich. Dafür sollte eine möglichst große Probe entnommen werden und durch einen erfahrenen Hämatopathologen beurteilt werden. Geeignet hierfür ist eine Lymphknotenexstirpation (operative Entfernung eines gesamten Lymphknotens). Sind noch weitere verdächtige Herde bekannt, sollte auch hier gegebenenfalls eine Biopsie erwägt werden.

Der Pathologe untersucht das Biopsat histologisch, immunhistochemisch, zytogenetisch und molekulargenetisch. Bei begründetem Verdacht für ein DLBCL werden gemäß der WHO-Klassifikation anschließend am Biopsat die CD20-Expression und evtl. weitere B-Zell-Marker überprüft. Ebenfalls wird auf eine MYC-Translokation getestet und der COO-Subtyp bestimmt. Für die Klinik ist der Subtyp derzeit (Stand: Januar 2021) nicht relevant. Er wird jedoch in der WHO-Klassifikation gefordert. Bereits hier kann zwischen einem zentroblastischen, einem immunoblastischen und einem anaplastischen DLBCL unterschieden werden.

Bildgebung und weitere apparative Diagnostik

Da die Symptomatik des DLBCL zu Beginn häufig diffus ist, kann bei Erstdiagnose nicht ausgeschlossen werden, dass der Krebs bereits gestreut hat. Deshalb wird zusätzlich ein Röntgenbild des Thorax in zwei Ebenen sowie eine CT-Untersuchung von Hals/Thorax/Abdomen und eine Sonographie des Abdomens empfohlen. Im Idealfall sollte eine PET-CT anstelle der CT erfolgen. Da viele Krankenkassen die Kosten für eine PET-CT jedoch nicht übernehmen, wird in Deutschland meist eine CT-Untersuchung empfohlen.

Da es auch während der Therapie zu Komplikationen kommen kann, ist im Rahmen der Diagnostik ebenfalls eine genaue Herzuntersuchung notwendig. Hierfür werden ein Elektrokardiogramm (EKG) und eine Echokardiographie empfohlen.

Klassifikation

Eingestuft wird ein DLBCL gemäß der Ann-Arbor-Klassifikation, die auch bei Hodgkin-Lymphomen genutzt wird. Sie basiert unter anderem auf der Anzahl der befallenen Lymphknoten, der befallenen Region(en), weiterer Manifestationen und begleitender Symptomatik.

Differentialdiagnosen

Das DLBCL kann vor allem mit anderen Lymphomen verwechselt werden. Differentialdiagnosen sind:

• Hodgkin-Lymphom
• Burkitt-Lymphom
• Mantelzell-Lymphom
• periphere T-Zell-Lymphome
• andere aggressive B-Zell-Lymphome

Therapie

Behandelt wird das DLBCL wie die meisten Krebsarten mittels Chemotherapie. Bevor eine Entscheidung über die Wahl der geeigneten Therapie fällt, sollten prognostische Faktoren bestimmt werden. Ebenso müssen die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie zu Unfruchtbarkeit (Infertilität) führen kann und deshalb vorab bei bestehendem Kinderwunsch über fertilitätserhaltende Maßnahmen nachgedacht werden muss. Die Therapie selber wird mit einer kurativen Intention durchgeführt.

Immunchemotherapie

Alle Patienten, unabhängig vom Stadium oder der Risikogruppe erhalten eine Chemotherapie nach R-CHOP Schema. Einzig sehr alte Patienten sind hiervon ausgenommen. Beim R-CHOP Schema erhalten die Patienten sechs oder acht Zyklen mit Cyclophosphamid, Hydroxydaunomycin / Hydroxydaunorubicin, Vincristin (Oncovin) und Prednison / Prednisolon sowie acht Gaben des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab. Werden acht Zyklen verabreicht, beträgt das Intervall 21 Tage. Bei sechs Zyklen wird ein 14-tägiges Intervall gewählt und zweimal zusätzlich zu den Zyklen Rituximab gegeben sowie G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor). Patienten ohne jegliche IPI-Risikofaktoren können auch eine 4 R-CHOP + 2 R Therapie erhalten mit insgesamt 4 Zyklen R-CHOP sowie zwei zusätzliche Gaben Rituximab.

Patienten im Alter von mehr als 80 Jahren erhalten meist eine abgewandelte Form des klassischen R-CHOP-Protokolls: das R-mini CHOP-Protokoll.

Einen weiteren Sonderfall stellen Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz, ausgiebiger Anthrazyklinvorbehandlung, eingeschränkter Leberfunktion, Hodenlymphomen, zentralnervösen Manifestationen oder Schwangerschaft dar und Therapieanpassungen werden notwendig.

Rezidive

In einigen Fällen kann es zu einem Rückfall bzw. einem Rezidiv kommen. Sind die Patienten jünger als 60 Jahre alt und haben keine Komorbiditäten, die eine Therapie einschränken, wird eine konventionelle Salvage-Therapie angewandt. Diese Induktionstherapie kann mit drei Zyklen nach dem R-DHAP oder dem R-ICE-Protokoll erfolgen. Dafür werden beim R-DHAP-Protokoll Rituximab, Dexametashone, High-dose Ara-C und Platinol (Cisplatin) gegeben und beim R-ICE Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid verabreicht. Bei einer ambulanten Therapie kann auch das R-GDP-Protokoll mit Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin eingesetzt werden, bei Hochdosis das BEAM-Protokoll. Bei alten Patienten, die weder eine autologe noch eine allogene Blutstammzelltransplantation erhalten können, stehen zusätzlich noch das R-GemOx, das R-ESHAP- und das R-ASHAP-Regime zur kurativen Therapie zur Verfügung.

Anschließend erhalten die Patienten eine Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation. Lagen zwischen der Ersttherapie und dem Rückfall aber weniger als zwölf Monate, ist die konventionell dosierte Induktionstherapie nur selten erfolgreich. Diese Patienten profitieren meist eher von einer allogenen Stammzelltransplantation mit beispielsweise vorheriger CAR-T-Zelltherapie.

Nachsorge

Etwa sechs bis acht Wochen nach der Therapie sollte die erste Kontrolle erfolgen. Bei diesem Termin wird gemäß internationalem Standard mittels PET/CT überprüft, wie erfolgreich die Therapie gewesen ist und ob eine Remission erreicht werden konnte. Da in Deutschland die PET/CT häufig nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen wird, kann ersatzweise eine CT gewählt werden und das Therapieansprechen anhand der Größe der residuellen Raumforderungen bestimmt werden.

Kann eine PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden, gilt: werden keine FDG-Anreicherungen mehr gesehen, kann von einer kompletten Remission ausgegangen werden. Sind noch FDG Anreicherungen sichtbar, aber mindestens 50% der Tumormasse sind verschwunden, wird von einer partiellen Remission gesprochen. Eine „stabile Erkrankung“ ist erreicht, wenn noch residuelle FDG-Anreicherungen sichtbar sind und die Tumormasse sich um weniger als 50% verringert hat. Hat die Tumormasse im PET/CT hingegen zugenommen bei residuellen FDG-Anreicherungen, ist von einer progressiven Erkrankung auszugehen.

Um zu klassifizieren, wie gut der Krebs auf die Therapie angesprochen hat, wird meist die Deauville-Klassifikation eingesetzt. Sie wird in insgesamt fünf Stadien unterteilt. In den Stadien 1 bis 3 ist die FDG-Aktivität residueller Herde geringer oder gleich der Leberaktivität. Diese werden allgemein mit einzelnen Ausnahmen als komplette metabolische Remission eingestuft. In den Stadien vier und fünf ist die Restaktivität höher als die Leberaktivität und es besteht weiterhin ein vitales Lymphom.

Nachdem der Therapieerfolg eingeschätzt wurde, erfolgt die spezifische Nachsorge gemäß den angepassten Cotswolds-Empfehlungen vierteljährlich in den ersten beiden Jahren und anschließend halbjährlich für drei weitere Jahre. Ab dem sechsten Jahr können die Abstände auf 12 Monate ausgedehnt werden. Bei diesen Terminen werden eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und Labordiagnostik durchgeführt. Eine CT oder PET-CT wird nicht empfohlen, kann aber sinnvoll sein, wenn ein Rückfall oder eine Spätkomplikation vermutet wird.

Prognose

Unbehandelt ist das DLBCL rasch tödlich. In vielen Fällen lässt es sich jedoch gut behandeln. Die individuelle Prognose lässt sich anhand des Internationalen Prognostischen Index, kurz IPI, oder des altersadjustierten Internationalen Prognostischen Index, kurz aaIPI, abschätzen.

Für beide Indizes werden folgende Parameter zu Rate gezogen und jeweils ein Punktwert von 0 oder 1 vergeben:

Die Auswertung erfolgt in vier Risikogruppen:

0 - 1 Punkte: niedriges Risiko mit einem Gesamtüberleben nach drei Jahren von 91%

2 Punkte: niedrig-intermediäres Risiko mit 81% 3-Jahres-Überleben

3 Punkte: hoch-intermediär und 65% Gesamtüberleben nach drei Jahren

4 - 5 Punkte: schwerste Ausprägung hohes Risiko mit einem Gesamtüberleben von 59% nach drei Jahren

Bei Patienten, die jünger als 60 Jahre sind, wird häufig eher der aaIPI angewendet, da er sich in dieser Altersgruppe in Studien als prognostisch genauer erwiesen hat. Beim aaIPI werden als Risikofaktoren nur der Allgemeinzustand, das Ann-Arbor-Stadium und die LDH einbezogen und die gleichen Risikogruppen genutzt. Zur Risikogruppe mit einem niedrigen Risiko gehören hier Patienten, die keinen Risikofaktor gemäß dem aaIPI vorweisen, zur Gruppe mit einem niedrig-intermediären Risiko die mit einem Risikofaktor, zum hoch-intermediären die mit zwei Risikofaktoren und zur Risikogruppe „hoch“ die mit drei Risikofaktoren.

Ungünstig auf die Prognose wirkt sich auch aus, wenn bei Patienten bereits das Knochenmark betroffen ist. Ist dies bereits großzellig infiltriert, haben die Patienten ein höheres Risiko, einen Rückfall zu erleiden. Ihre Gesamtüberlebenszeit scheint jedoch nicht betroffen zu sein.

Anders verhält es sich bei der Genexpression. Hier ist bekannt, das DLBCLs vom GCB-Subtyp eine günstigere Prognose haben als solche vom ungünstigeren ABC-Typ.

Auch sehr große Lymphknotenmanifestationen können sich ungünstig auswirken. Hierbei gilt, eine Manifestation ≥ 7,5cm stellt einen Risikofaktor dar. Dieser Cut-off gilt für Deutschland und kann von dem Cut-off in anderen Ländern abweichen.

Ebenso gilt es als möglicherweise ungünstiger Prognosefaktor, wenn bei Patienten gleichzeitig eine Translokation des MYC- und des BCL2- und/oder des BCL6-Onkogens festgestellt werden.

Prophylaxe

Ähnlich dem unklaren Ursprung und der unklaren Pathogenese des DLBCL verhält es sich auch mit der Prophylaxe. Zwar können, wo möglich, potenzielle Auslöser vermieden werden, aber häufig gibt es, für derzeit als mögliche Auslöser vermuteten Dingen, keine ursächliche Therapie. Dazu zählen auch viele der viralen Infektionen. Solche, die im Verdacht stehen, ein DLBCL verursachen zu können, sollten, soweit möglich vermieden werden. Dazu zählen beispielsweise Infektionen mit dem HI-Virus, kurz HIV, die sich durch eine gute Prophylaxe verringern lassen. Auch ein gesunder Lebensstil gilt als förderlich, um zu verhindern, dass aggressive Lymphome wie das DLBCL entstehen können.

Hinweise

• Eine Chemotherapie bei DLBCL kann unfruchtbar machen. Patienten sollten über eine Infertilität als mögliche Folge vor Therapiebeginn aufgeklärt und über mögliche Optionen beraten werden.
• Die Therapie sollte, sofern möglich, in prospektiven Studien erfolgen, da so die Erfolgschancen erhöht werden können.

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